地球上所有的生物都是由20種不同的氨基酸組合構(gòu)成蛋白質(zhì)。為了給這一構(gòu)成中添加新的氨基酸，科學(xué)家重新設(shè)計了基因和其他一些蛋白質(zhì)構(gòu)建機(jī)制，從而產(chǎn)生了具有*化學(xué)性質(zhì)的蛋白質(zhì)，可用于制造藥物。這項工作極為費力，且通常一次只能添加一個新氨基酸。

現(xiàn)在，研究人員打開了一道可以做更多事情的“閘門”：對一種細(xì)菌基因組的廣泛重寫可以在一種蛋白質(zhì)中添加多個新的氨基酸。這項工作或為合成抗生素和抗腫瘤藥物開辟新的途徑。

“這篇論文給我留下了深刻的印象。”美國加州大學(xué)歐文分校的合成生物學(xué)家劉暢（音譯）說，“這是基因編碼重組過程中的一個重要里程碑。”

這一努力已經(jīng)持續(xù)了數(shù)十年。制造“設(shè)計蛋白”的一種早期方法是“霸占”制造蛋白質(zhì)的細(xì)胞成分，插入非自然的氨基酸。當(dāng)細(xì)胞制造蛋白質(zhì)時，DNA密碼——A、C、G、T首先被復(fù)制到RNA（其中用U取代T）

RNA被解讀為一系列三個字母的單詞，稱為密碼子，其中大部分為插入蛋白質(zhì)的20種天然氨基酸中的一種編碼。但因為有64個三個字母的密碼子，其中就會有重復(fù)。如，6個密碼子氨基酸絲氨酸。三個密碼子不編碼氨基酸；相反，它們會指示細(xì)胞停止制造蛋白質(zhì)。

最初，研究人員通過讓細(xì)胞機(jī)器在看到特定的終止密碼子時添加一個氨基酸來插入非天然氨基酸。美國醫(yī)學(xué)研究委員會分子生物學(xué)實驗室的合成生物學(xué)家Jason Chin表示，盡管這種方法已經(jīng)變得更加復(fù)雜，但通常情況下，每個蛋白質(zhì)仍只能插入一個氨基酸。

為了增加更多的密碼子，Chin和同事試圖重新利用通常為絲氨酸編碼的6個密碼子中的兩個。在2019年的一項研究中，研究人員使用CRISPR-Cas9基因編輯工具創(chuàng)建了一種名為Syn61的大腸桿菌菌株。為此，他們替換了該細(xì)菌長達(dá)400萬堿基的基因組中超過18000個絲氨酸密碼子。研究人員將UCG、UCA和終止密碼子UAG分別替換為它們的“同義詞”：AGC、AGU和UAA。這意味著絲氨酸仍然會被整合到Syn61生長中的蛋白質(zhì)的正確位置上。但是UCG、UCA和UAG密碼子實際上是“空白”，不再編碼蛋白質(zhì)中的任何東西，因此可以被改變用途，重新利用。

這種重新利用正是Chin和同事現(xiàn)在所完成的。利用Syn61，科學(xué)家們刪除了一種被稱為轉(zhuǎn)移RNA （tRNAs）的分子基因，這種分子可以識別UGC和UCA，并將絲氨酸插入生長的蛋白質(zhì)中。他們還去除了對UAG終止密碼子產(chǎn)生反應(yīng)而關(guān)閉蛋白質(zhì)合成的化學(xué)化合物。然后，研究人員在遇到UGC、UCA或UAG時，添加新的tRNA來插入非自然氨基酸。最后，他們將這些密碼子寫回到基因組中，在那里他們希望出現(xiàn)非自然氨基酸。研究人員6月4日在《科學(xué)》雜志上報告說，這使得他們可以在單個蛋白質(zhì)中同時添加三種非天然氨基酸。他們也可以為每一份寫多份副本。

波士頓學(xué)院的合成生物學(xué)者Abhishek Chatterjee說：“它確實產(chǎn)生了影響。”這些變化使得Chin和同事將新的氨基酸串成一系列環(huán)狀結(jié)構(gòu)，與現(xiàn)有的抗生素和抗腫瘤藥物非常相似。因為有幾十種不同的非自然氨基酸可供選擇，無數(shù)的組合可以以這種方式插入。Chatterjee說，這為創(chuàng)建潛在大型新藥“圖書館”打開了大門。

Chin補(bǔ)充說，研究人員還可以擴(kuò)展這個策略，重新利用其他多余的密碼子，在混合中添加更多新的氨基酸和更多的化學(xué)多樣性。

也許同樣有趣的是，劉暢說，大規(guī)模的基因組變化對通常感染大腸桿菌的病毒意味著什么。2013年，研究人員報告稱，重組大腸桿菌的終止密碼子可能會破壞病毒復(fù)制的能力。這是因為病毒依賴于大腸桿菌的天然密碼子來制造功能性蛋白質(zhì)。這種策略在阻止病毒感染方面并不是萬無yi失的，因為終止密碼子并不經(jīng)常出現(xiàn)，而且一些病毒能夠圍繞這些變化進(jìn)化。

但病毒通常需要在每種蛋白質(zhì)中含有更多的絲氨酸。由于修改后的Syn61在其蛋白構(gòu)建機(jī)制讀取UCG或UCA密碼子時不再插入絲氨酸，病毒無法讓Syn61構(gòu)建有效的病毒蛋白，從而阻止它們在細(xì)菌細(xì)胞中復(fù)制。

“這看起來比之前的方法更穩(wěn)健。”劉暢說。他補(bǔ)充說，這對希望保護(hù)生產(chǎn)藥物或其他有價值化學(xué)品的工程生物的生物技術(shù)公司來說可能是一個福音。

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來源：生物探索

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